EN
סקירת חומר · אריכות ימים ותא

MOTS-c: אות האימון שמסתתר ב-DNA של המיטוכונדריה

פפטיד באורך 16 חומצות אמינו, שמקודד בתוך גן של הריבוזום המיטוכונדריאלי, מתנהג בעכברים כמו אות של פעילות גופנית. מה המחקרים מראים, ואיפה נגמרות הראיות בבני אדם.

צוות המחקר של Synthosעודכן 24 באוקטובר 2026 · 8 דקות קריאה · 14 מקורות
MetMetArgArgTrpTrpGlnGlnGluGluMetMetGlyGlyTyrTyrIleIlePhePheTyrTyrProProArgArgLysLysLeuLeuArgArg
הידרופוביתקוטביתחיוביתשליליתמותאמת

בקצרה

  • MOTS-c הוא פפטיד באורך 16 חומצות אמינו (MRWQEMGYIFYPRKLR), שמקודד בקטע קצר של DNA מיטוכונדריאלי בתוך הגן 12S rRNA. הוא תואר לראשונה ב-2015 [1].
  • בעכברים הוא פועל בעיקר על שריר השלד, ומעלה את הרגישות לאינסולין דרך חיישן הדלק של התא, AMPK [1].
  • בתנאי עקה מטבולית הוא עובר לגרעין התא ומפעיל גנים של הגנה מפני עקה [2].
  • אצל 10 גברים צעירים, רמת MOTS-c בשריר עלתה פי 11.9 אחרי אימון רכיבה. עכברים זקנים שקיבלו MOTS-c רצו בערך פי שניים יותר זמן [3].
  • ל-MOTS-c עצמו אין אף ניסוי קליני שפורסם. אנלוג שלו, CB4211, השלים ניסוי שלב 1b ב-20 משתתפים לפני שהחברה שפיתחה אותו נסגרה [8-10].
  • הוא אינו תרופה מאושרת, והוא אסור בספורט לפי כללי WADA [14].

מסר שני בתוך גן של ריבוזום

למיטוכונדריה, תחנות הכוח של התאים שלנו, יש מעגל קטן של DNA משלהן. אחד הגנים בו בונה חלק מהריבוזום המיטוכונדריאלי, המכונה שמייצרת את חלבוני המיטוכונדריה. ב-2015 דיווחו חוקרים שהגן הזה מסתיר מסר שני: מסגרת קריאה פתוחה באורך 51 אותיות, שמקודדת פפטיד זעיר [1].

ויש טוויסט. כשקוראים את המסר בצופן הגנטי של המיטוכונדריה עצמה, הוא נעצר כמעט מיד אחרי שהוא מתחיל. כשקוראים אותו בגוף התא, בצופן הסטנדרטי, מתקבל פפטיד עובד באורך 16 חומצות אמינו [1]. כלומר, אות שנכתב ב-DNA של המיטוכונדריה נבנה, כנראה, מחוץ לה.

למה חוקרי אריכות ימים מתעניינים? בעכברים, MOTS-c מתנהג כמו הד כימי של אימון. הוא שיפר את הרגישות לאינסולין, חסם עלייה במשקל בתזונה משמינה, וגרם לבעלי חיים זקנים לרוץ רחוק יותר [1,3]. הרמות שלו בשריר ובדם של עכברים גם יורדות עם הגיל, במקביל לעלייה בתנגודת לאינסולין [1].

ציד אחר גנים נסתרים בלוס אנג'לס

התגלית הגיעה מהמעבדה של פנחס כהן בבית הספר לגרונטולוגיה ע"ש לאונרד דייוויס באוניברסיטת דרום קליפורניה (USC), וצ'אנגהאן לי היה המחבר הראשון [1]. הרמז היה הומנין, פפטיד שהתגלה קודם לכן ושידוע שמקודד ב-DNA המיטוכונדריאלי. אם קיימת מסגרת קריאה נסתרת אחת, חשבו החוקרים, אולי יש עוד [1].

חיפוש ממוחשב בגן 12S rRNA העלה מועמד עם אות התחלה חזק. הצוות קרא לתוצר שלו MOTS-c, קיצור של mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c [1]. אחר כך הם זיהו את הפפטיד ברקמות של עכברים וחולדות ובפלזמה של בני אדם. צום הוריד את הרמות שלו בשריר ובדם, ואילו במוח ובלב הרמות נשארו יציבות [1].

איך פפטיד מיטוכונדריאלי מדבר עם השריר

אפשר לחשוב על AMPK כעל מד הדלק של התא. כשהמחוג מראה "נמוך", התא שורף יותר גלוקוז ושומן ובונה פחות. נראה ש-MOTS-c נוגע במד הזה בעקיפין. במחקרי תאים הוא האט את מעגל הפולאט ואת מסלול בניית הפורינים שמחובר אליו, וכך גרם לתוצר ביניים בשם AICAR להצטבר פי יותר מ-20. ו-AICAR ידוע כמפעיל של AMPK [1].

AMPK מסביר חלק מההשפעה, לא את כולה: חסימה של AMPK רק הקטינה חלקית את העלייה בניצול הגלוקוז [1]. מחקר מ-2024 הוסיף מסלול שני, ודיווח ש-MOTS-c נקשר בשריר לאנזים בשם CK2 ומפעיל אותו [7].

הממצא החריג ביותר נוגע למיקום. כשיש מחסור בגלוקוז או עקה חמצונית, MOTS-c נודד מהציטופלזמה אל הגרעין, מהלך שתלוי ב-AMPK. שם הוא עוזר לווסת גנים שיש להם אלמנטים של תגובה נוגדת חמצון, ופועל יחד עם NRF2, גורם מרכזי בתגובה לעקה [2]. במילים פשוטות: תחנת הכוח שולחת, כך נראה, דוח שטח משלה למטה הראשי.

מה המחקר מראה

מטבוליזם בעכברים

במחקר מ-2015, שבוע של זריקות MOTS-c שיפר את הרגישות לאינסולין בכל הגוף אצל עכברים, עם עלייה של כ-30% בקצב עירוי הגלוקוז שנדרש במבחן קלאמפ [1]. בעכברים בני 12 חודשים, שהשרירים שלהם כבר פיתחו תנגודת לאינסולין, אותה סדרה החזירה את הרגישות לאינסולין בשריר לרמה של עכברים צעירים. ובעכברים בתזונה עתירת שומן, MOTS-c מנע השמנה ותנגודת לאינסולין, בין השאר בכך שהעלה את הוצאת האנרגיה [1].

אימון ושריר מזדקן

מחקר ההמשך מ-2021 ב-Nature Communications הוסיף נתונים מבני אדם [3]. עשרה גברים צעירים שלא נהגו להתאמן ביצעו אינטרוולים על אופניים, והחוקרים דגמו מהם שריר ודם. רמת MOTS-c בשריר עלתה פי 11.9 אחרי האימון, ונשארה גבוהה גם אחרי 4 שעות מנוחה. בדם הרמות עלו פי 1.6 במהלך האימון ופי 1.5 אחריו, ואז חזרו לרמת הבסיס [3].

בעכברים, שבועיים של MOTS-c גרמו לבעלי חיים בני 22 חודשים לרוץ על ההליכון בערך פי שניים יותר זמן, ולמרחק גדול פי 2.16. מתוכם, 17% הגיעו לשלב המהיר ביותר, לעומת אף אחד מהעכברים הזקנים שלא טופלו [3]. כשהטיפול התחיל בגיל 23.5 חודשים, העכברים הראו בהמשך כוח אחיזה, אורך צעד ויכולת הליכה טובים יותר. הייתה מגמה של אורך חיים חציוני ארוך ב-6.4% ומקסימלי ארוך ב-7.0%, אבל עקומות ההישרדות הכוללות לא נבדלו באופן מובהק (p = 0.23) [3].

וריאנט יפני עם רקורד מבלבל

שינוי בודד ב-DNA, m.1382A>C, מחליף חומצת אמינו אחת ב-MOTS-c (ליזין 14 הופך לגלוטמין, "K14Q"). הוא נמצא בעיקר באוכלוסיות של צפון-מזרח אסיה, ונקשר לאריכות ימים חריגה ביפן. זה מה שהוביל חוקרים לשאול אם ל-MOTS-c יש בזה חלק [4].

מחקרים מאוחרים יותר סיבכו את הסיפור. צורת K14Q פעילה פחות. במטה-אנליזה של שלוש קבוצות אוכלוסייה עם 27,527 אנשים בסך הכול, אצל גברים נשאי הווריאנט שכיחות סוכרת מסוג 2 הייתה גבוהה יותר, ואצל נשים לא. באחת הקבוצות, העודף הופיע רק אצל הגברים הכי פחות פעילים גופנית [5]. בקרב 721 ספורטאים יפנים ו-873 נבדקי ביקורת, הווריאנט היה הנפוץ ביותר אצל ספרינטרים וספורטאי כוח (6.5%) והנדיר ביותר אצל ספורטאי סבולת (2.9%), ולנשאים היו יותר סיבי שריר מהירים [6].

אותו שינוי של אות אחת ב-DNA המיטוכונדריאלי נקשר לחיים מעבר לגיל 100, לכישרון בספרינט ולסיכון גבוה יותר לסוכרת אצל גברים שלא זזים מספיק [4-6].

ניסיון התרופה הראשון: CB4211

CohBar, חברת ביוטק שבה החזיקו כהן ולי מניות [2,3], פיתחה אנלוג משופר של MOTS-c בשם CB4211. שלב 1b של הניסוי הראשון שלה כלל 20 מבוגרים עם השמנה ומחלת כבד שומני, 11 על CB4211 ו-9 על פלצבו, במשך ארבעה שבועות [8]. שומן הכבד ירד בשיעור דומה בשתי הקבוצות. CB4211 הוריד את אנזים הכבד ALT (ב-21%, לעומת עלייה של 4% בפלצבו) וגם את AST, והוריד את הגלוקוז ב-6% [8].

ואז התוכנית נתקעה. הניסוי כבר הושהה ב-2018 בגלל תגובות באזור ההזרקה, וב-2023 הודיעה CohBar שהפורמולציה של שלב 1b אינה מתאימה להמשך פיתוח [9]. אחרי שמיזוג מתוכנן קרס בנובמבר 2023, החברה הודיעה על פירוק וחיסול [10].

מה עוד לא ידוע

  • יעילות בבני אדם. אף ניסוי אקראי שפורסם לא בדק את MOTS-c עצמו בבני אדם. הנתונים מבני אדם מראים רק שהרמות הטבעיות עולות עם אימון, ורק אצל 10 גברים צעירים [3].
  • אורך חיים. הרווח באורך החיים של העכברים לא הגיע למובהקות, והחוקרים קראו לבדוק קבוצות גדולות יותר [3].
  • איזה מנגנון קובע. AMPK, איתות בגרעין ו-CK2 הוצעו כולם, והמשקל היחסי של כל אחד מהם באורגניזם חי לא ברור [1,2,7].
  • הפרדוקס הגנטי. וריאנט שקשור לאריכות ימים קשור גם לסיכון לסוכרת אצל גברים לא פעילים, ואף אחד עוד לא הסביר עד הסוף למה [4,5].
  • מי עשה את העבודה. רוב המחקרים המכוננים הגיעו מרשת אקדמית אחת, וכמה מהמחברים המרכזיים דיווחו על קשרי ייעוץ ואחזקת מניות ב-CohBar [2,3,5].
  • בטיחות. הבטיחות לטווח ארוך בבני אדם לא ידועה. תגובות באזור ההזרקה היו הבעיה העיקרית בפיתוח האנלוג [8,9]. אנשי צוות ה-FDA שבחנו את MOTS-c ב-2026 הצביעו על נתונים קליניים מוגבלים [12].

מעמד רגולטורי

  • מעמד כתרופה: MOTS-c לא אושר כתרופה על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי) [14], ולא מצאנו אישור של ה-EMA (סוכנות התרופות האירופית) או של רגולטור אחר.
  • בחינת רקיחה ב-FDA (2026): ב-23 ביולי 2026 בחנה הוועדה המייעצת של ה-FDA לרקיחה בבתי מרקחת את MOTS-c, לקראת הוספה אפשרית לרשימת החומרים 503A, לשימושים שהוצעו: השמנה ואוסטאופורוזיס [11]. הוועדה הצביעה 7-5 בעד, עם שני נמנעים [13], אף שמדעני צוות ה-FDA המליצו נגד [12]. ההצבעה מייעצת בלבד, ונכון לזמן הכתיבה (אוקטובר 2026) לא מצאנו החלטה סופית של ה-FDA.
  • ספורט: WADA (הסוכנות העולמית למניעת סימום) אוסרת את MOTS-c בכל עת לפי סעיף S4.4.1 (מפעילי AMPK), שבו הוא מופיע בשמו [14].
  • CB4211: הפיתוח הסתיים עם סגירת CohBar ב-2023 [9,10].

במעבדה: טיפול ואחסון

MOTS-c מגיע בדרך כלל כאבקה מיובשת בהקפאה (ליופיליזציה), שיציבה הרבה יותר מכל תמיסה. הנוהג המקובל הוא אחסון לטווח ארוך במינוס 20 מעלות צלזיוס, ולתקופות קצרות בין 2 ל-8 מעלות, הרחק מאור ומלחות. ברצף יש שני מתיונינים וטריפטופן, שיירים שנוטים להתחמצן, ולכן הגיוני לצמצם חשיפה לאוויר ופתיחה חוזרת של בקבוקונים. אחרי השחזור, מעבדות רבות מחלקות את התמיסה למנות לשימוש חד-פעמי, כדי להימנע ממחזורי הקפאה והפשרה. המדריכים שלנו על אחסון פפטידים למחקר ועל קריאת תעודת אנליזה מפרטים את כל זה, ועמוד המוצר של MOTS-c מציג את מפרטי האצווה.

שאלות נפוצות

האם MOTS-c הוא הורמון?

חוקרים מכנים אותו לפעמים "הורמון מיטוכונדריאלי" או "מיטוקין", כי הוא נע בדם ונראה שהוא פועל על רקמות מרוחקות כמו שריר [1,3]. אפשר לזהות אותו בפלזמה של בני אדם [1].

האם אימון מעלה את רמת MOTS-c?

במחקר אחד ב-10 גברים צעירים שלא התאמנו בקביעות, אימון רכיבה העלה את MOTS-c בשריר פי 11.9 ואת הרמות בדם בערך פי 1.5 [3]. נדרשים מחקרים גדולים ומגוונים יותר.

האם MOTS-c נבדק בבני אדם?

לא כתרופה בניסוי קליני שפורסם. הכי קרוב לזה הוא CB4211, אנלוג שנבדק ב-20 אנשים במשך ארבעה שבועות [8].

במה MOTS-c שונה מהומנין?

שניהם פפטידים שמקודדים ב-DNA המיטוכונדריאלי. הומנין הוא פפטיד באורך 24 חומצות אמינו מאזור ה-16S rRNA, ו-MOTS-c הוא פפטיד באורך 16 חומצות אמינו מאזור ה-12S rRNA [4]. על חומר נוסף שמתמקד במיטוכונדריה אפשר לקרוא במאמר שלנו על SS-31.

האם MOTS-c אסור בספורט?

כן. WADA מונה אותו תחת S4.4.1 כמפעיל AMPK, ואוסרת אותו בתחרות ומחוצה לה [14].

Synthos

איך Synthos מספקת את MOTS-c

כל אצווה של MOTS-c ב-Synthos נבדקת במעבדה חיצונית ובלתי תלויה, ותעודת האנליזה של האצווה מגיעה עם ההזמנה. אפשר לבקש לראות אותה מהנציג לפני שמשלמים.

איך קוראים תעודת אנליזה

להמשך קריאה באתרים אחרים

כתבות והסברים מכלי תקשורת וגופי מחקר אחרים, שבחרנו ובדקנו.

מקורות

  1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443-454. Cited for the discovery, sequence origin, AMPK mechanism and mouse metabolic data. PubMed
  2. Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metab. 2018;28(3):516-524.e7. Cited for nuclear translocation, NRF2 and author disclosures. PubMed
  3. Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470. Cited for the human exercise data and old-mouse performance and lifespan results. PubMed
  4. Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015;14(6):921-923. Cited for the m.1382A>C variant, longevity link and humanin comparison. PubMed
  5. Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717. Cited for K14Q activity and type 2 diabetes risk in 27,527 people. PubMed
  6. Kumagai H, Natsume T, Kim SJ, et al. The MOTS-c K14Q polymorphism in the mtDNA is associated with muscle fiber composition and muscular performance. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022;1866(2):130048. Cited for the athlete allele frequencies and muscle fibre data. PubMed
  7. Kumagai H, Kim SJ, Miller B, et al. MOTS-c modulates skeletal muscle function by directly binding and activating CK2. iScience. 2024;27(11):111212. Cited for CK2 as a direct target. PubMed
  8. CohBar, Inc. CohBar announces positive topline results from the Phase 1a/1b study of CB4211 under development for NASH and obesity. Press release, 10 August 2021. Cited for CB4211 trial size, duration and results. BioSpace
  9. CohBar, Inc. Quarterly report (Form 10-Q) for the period ended 30 June 2023. US Securities and Exchange Commission. Cited for the 2018 trial pause and the unsuitable formulation. SEC
  10. CohBar, Inc. Current report (Form 8-K), November 2023. US Securities and Exchange Commission. Cited for the terminated merger and planned liquidation. SEC
  11. US Food and Drug Administration. July 23-24, 2026: Meeting of the Pharmacy Compounding Advisory Committee. Cited for the agenda and nominated uses. FDA
  12. Daniel Y. FDA advisers narrowly vote to add 6 peptides to a drug compounding list. What's next? ABC News. 24 July 2026. Cited for the FDA staff position and non-binding nature of the vote. ABC News
  13. FDA panel backs 6 peptides for compounding. AJMC. 31 July 2026. Cited for the 7-5 MOTS-c vote. AJMC
  14. US Anti-Doping Agency. What is the MOTS-c peptide? Updated 2026. Cited for WADA S4.4.1 status and FDA status. USADA

המאמר מסכם מחקרים שפורסמו, לצורכי לימוד והקשר מעבדתי. הוא אינו ייעוץ רפואי. מוצרי Synthos נמכרים למחקר מעבדתי בלבד ואינם מאושרים לשימוש בבני אדם.

ספריית המחקר

להמשיך לקרוא

ספריית המחקר
SS-31
D-ArgArg*DmtDmtLysLysPhePhe
אריכות ימים ותא

SS-31 (אלמיפרטיד): הדרך הארוכה מניסויים כושלים לתרופה מאושרת

פפטיד של ארבע חומצות אמינו, שנצמד לקרום הפנימי של המיטוכונדריה, החטיא יעד אחרי יעד, ואז הפך לטיפול המאושר הראשון בתסמונת בארת. מה הראיות באמת מראות.

7 דקות קריאה · תרופה מאושרת
NAD+
NAD+ structure
אריכות ימים ותא

NAD+: המולקולה שמאחורי בום האריכות ימים, ומה הניסויים בבני אדם באמת מראים

כל תא בגוף רץ על NAD+, ובהרבה רקמות מזדקנות הרמה שלו יורדת. להעלות אותה בעכבר או בבדיקת דם זה קל. להראות שזה עוזר לבני אדם, התברר כסיפור אחר לגמרי.

7 דקות קריאה · ניסויים בבני אדם
5-Amino-1MQ
5-Amino-1MQ structure
ניהול משקל

5-Amino-1MQ: מעכב אנזים עם נתונים מעכברים, ובלי אף ניסוי בבני אדם

היא בכלל לא פפטיד, אלא מולקולה קטנה וטעונה שתוקעת אנזים בתאי שומן בשם NNMT. מה מראים מחקרי העכברים, וכמה רחוק הם עדיין מבני אדם.

7 דקות קריאה · מחקרים בבעלי חיים