SS-31 (אלמיפרטיד): הדרך הארוכה מניסויים כושלים לתרופה מאושרת
פפטיד של ארבע חומצות אמינו, שנצמד לקרום הפנימי של המיטוכונדריה, החטיא יעד אחרי יעד, ואז הפך לטיפול המאושר הראשון בתסמונת בארת. מה הראיות באמת מראות.
בקצרה
- SS-31, שנקרא היום אלמיפרטיד (elamipretide), הוא פפטיד סינתטי של ארבע חומצות אמינו (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2), שתואר לראשונה ב-2004 [1].
- ה-SS בשם הם ראשי התיבות של הממציאים שלו, הייזל סזטו (Szeto) ופיטר שילר (Schiller) [2].
- הוא מתרכז בקרום הפנימי של המיטוכונדריה, ושם נקשר לשומן בשם קרדיוליפין [1,3].
- ניסויים בהתקף לב, באי ספיקת לב ובמיופתיה מיטוכונדריאלית ראשונית החטיאו את היעדים העיקריים שלהם [6-8].
- ב-19 בספטמבר 2025 העניק ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי) אישור מואץ, תחת השם Forzinity, לתסמונת בארת במטופלים ששוקלים 30 kg לפחות [12].
- ביולי 2026 קיבל המטופל הראשון טיפול בניסוי אישוש מבוקר פלצבו [14].
תרופה לקירות של תחנת הכוח
רוב התרופות פועלות על קולטנים בפני התא או על אנזימים שצפים בתוכו. SS-31 מגיע הרבה יותר עמוק. הוא חומק דרך קרום התא ומתרכז, בערך פי 1,000, בקרום הפנימי ביותר של המיטוכונדריה, היריעות המקופלות שבהן התא מייצר את רוב האנרגיה שלו [1].
במשך שני עשורים, הכתובת החריגה הזו הפכה אותו לחביב של חוקרי ההזדקנות. בעכברים זקנים, מנה בודדת החזירה בתוך שעה את ייצור האנרגיה בשריר לרמות של צעירים [4]. אבל בבני אדם, ניסוי אחרי ניסוי לא עמד ביעד. האישור הראשון, בספטמבר 2025, הגיע במחלה נדירה כל כך שהחברה המפתחת מעריכה שיש בארה"ב כ-150 חולים בלבד [12,13].
ההתחלה: פרויקט משככי כאבים שסטה מהמסלול
הסיפור התחיל במשככי כאבים. סזטו, חוקרת בבית הספר לרפואה ויל קורנל (Weill Cornell) בניו יורק, עבדה עם פיטר שילר על פפטיד אופיואידי סינתטי עם זיקה גבוהה מאוד לקולטן האופיואידי מסוג מיו [2]. להפתעתם, הפפטיד הזה, קוטבי מאוד ומסיס במים, הקל על כאב במכרסמים אחרי הזרקה תת-עורית. כלומר, הוא חצה את מחסום הדם-מוח. פפטידים קטנים וקוטביים לא אמורים לעשות את זה [2].
בעקבות התעלומה הזו גילו החוקרים שהפפטידים שלהם נכנסים לתאים ומצטברים במיטוכונדריה. אחר כך תכננו אנלוגים, ובהם SS-31, ששמרו על הכיוון למיטוכונדריה אבל כמעט איבדו את הזיקה לקולטנים האופיואידיים [2]. המאמר מ-2004 שהציג את "נוגדי החמצון הפפטידיים חודרי התאים" האלה הראה שהם מפחיתים נזק חמצוני ומוות של תאים, ומגנים על לבבות מבודדים אחרי הפסקה בזרימת הדם [1].
הזכויות על הפפטידים ניתנו ברישיון לסטארט-אפ בשם Stealth Peptides, שסזטו הייתה המייסדת המדעית שלו [2]. בפיתוח הקליני נשא SS-31 גם את השמות MTP-131 ו-Bendavia [2].
איך פפטיד של ארבע אותיות שומר על הקרדיוליפין
אפשר לדמיין מפעל שפסי הייצור שלו נמתחים לאורך קירות פנימיים מקופלים. במיטוכונדריה הקירות האלה הם הקריסטות, והצורה שלהן תלויה בקרדיוליפין, פוספוליפיד שנמצא בקרום הפנימי [3]. הקרדיוליפין גם מחזיק את ציטוכרום c, חלבון שמעביר אלקטרונים לאורך שרשרת האנרגיה [1,3].
בתנאי עקה, ציטוכרום c יכול להתחיל לתפקד כפרוקסידאז, אנזים שמחמצן את הקרדיוליפין עצמו. הקירות מתחילים להתפורר, והמיטוכונדריה נפגעת [3]. ב-2013 השתמשה הקבוצה של סזטו בגרסה פלואורסצנטית של SS-31 כדי להראות שהוא נקשר לקרדיוליפין בזיקה גבוהה. הצמד SS-31 וקרדיוליפין חסם את פעילות הפרוקסידאז של ציטוכרום c, ובחולדות הוא הגן על הקריסטות בזמן איסכמיה בכליה [3].
המאמרים הראשונים הציגו את SS-31 כנוגד חמצון, בזכות שייר הדימתילטירוזין (Dmt), שמסוגל לנטרל מיני חמצן פעילים [1]. מחקרים מאוחרים יותר העבירו את הדגש לקרדיוליפין: פחות ספוג שסופג נזק, יותר קורת תמיכה לקרום עצמו [2,3].
מה המחקר מראה
בעלי חיים מזדקנים
בעכברים מבוגרים, זריקה אחת הפכה בתוך שעה את הירידה שבאה עם הגיל בייצור ATP מיטוכונדריאלי, במנוחה ובמאמץ מרבי, וגם ביעילות צימוד האנרגיה. בעכברים צעירים, בני 5 חודשים, לא הייתה לה השפעה מדידה [4]. השריר המזדקן נעשה עמיד יותר לעייפות, ו-8 ימי טיפול שיפרו את הסיבולת של הגוף כולו [4]. במחקר נפרד, 8 שבועות של SS-31 הפכו במידה רבה את ההתקשחות של הלב המזדקן בעכברים, שמוכרת כתפקוד דיאסטולי לקוי [5].
התקף לב ואי ספיקת לב
ההבטחה מבעלי החיים לא עברה למחלות הלב הנפוצות. ב-EMBRACE STEMI, ניסוי שלב 2a, SS-31 שניתן בעירוי תוך-ורידי במהלך טיפול חירום בהתקף לב קדמי ראשון לא הקטין את גודל האוטם [6]. ב-PROGRESS-HF, 71 חולים עם אי ספיקת לב ומקטע פליטה מופחת קיבלו פלצבו או אחד משני מינונים במשך 28 ימים. אף אחד מהמינונים לא שינה את נפח הלב או את תפקוד השאיבה שלו בהשוואה לפלצבו [7].
מיופתיה מיטוכונדריאלית ראשונית
MMPOWER-3 היה המבחן המכריע במחלת שריר מיטוכונדריאלית תורשתית. 218 מבוגרים חולקו באקראי לאלמיפרטיד או לפלצבו למשך 24 שבועות [8]. הניסוי החטיא את שני היעדים העיקריים: ההבדל במרחק ההליכה בשש דקות היה מינוס 3.2 מטרים (p = 0.69), וציוני העייפות לא נבדלו. התרופה נסבלה היטב [8]. ניסוי שלב 3 נוסף, NuPower, גייס 102 אנשים עם צורות של מחלה מיטוכונדריאלית שמקורן ב-DNA הגרעיני, והסתיים בדצמבר 2024. כשבדקנו, לא פורסמו תוצאות ב-ClinicalTrials.gov [15].
תסמונת בארת
תסמונת בארת נגרמת מפגמים בגן TAZ, שמשאירים את הקרדיוליפין פגום [9]. היא פוגעת בעיקר בבנים ובגברים, בדרך כלל מתחילה באי ספיקת לב קשה בינקות, ומי ששורדים חיים לעיתים קרובות עם עייפות וסיבולת נמוכה [12]. הקשר הישיר לקרדיוליפין הפך אותה ליעד הגיוני.
ניסוי TAZPOWER חילק באקראי 12 מטופלים בלבד לאלמיפרטיד ולפלצבו, במערך הצלבה של 12 שבועות לכל טיפול. אף אחד מהיעדים העיקריים לא הושג [9]. אבל בשלב ההמשך הפתוח, ללא פלצבו, מרחק ההליכה ב-6 דקות השתפר ב-95.9 מטרים אחרי 36 שבועות, עם שיפור גם בציוני התסמינים ובכוח פושטי הברך, השרירים שמיישרים את הברך [9]. שמונה מטופלים הגיעו ל-168 שבועות, עם שיפור מצטבר של 96.1 מטרים בהליכה. תגובות באזור ההזרקה היו תופעת הלוואי השכיחה ביותר [10].
הדרך לאישור
Stealth הגישה בקשת אישור בינואר 2024. ועדה מייעצת של ה-FDA קבעה ב-2024 שהתרופה יעילה, אבל ה-FDA החמיץ את מועד ההחלטה שלו באפריל 2025 ואז דחה את הבקשה, בגלל ממצאים מביקורת באתר ייצור של צד שלישי [11]. הסוכנות הציעה מסלול אחר: אישור מואץ על בסיס כוח פושטי הברך, שהשתפר ביותר מ-45% במחקר שלב 2 [11].
ה-FDA אישר את Forzinity על סמך שרירי ירך חזקים יותר, מדד חלופי שלדעתו "צפוי באופן סביר" לנבא תועלת אמיתית, ולא על סמך הוכחה שהמטופלים חיים או הולכים טוב יותר [12].
ה-FDA העניק את האישור המואץ ב-19 בספטמבר 2025 [12]. האספקה החלה בסוף נובמבר 2025 [13]. ביולי 2026, Mighty Therapeutics, חברת האם של Stealth, נתנה טיפול למטופל הראשון ב-4TAZPower, ניסוי שלב 4 אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלצבו, שנמשך 72 שבועות ומיועד למטופלים מגיל 5 ומעלה [14].
מה עוד לא ידוע
- האם שרירים חזקים יותר הם חיים טובים יותר. האישור נשען על יעד ביניים, והמשך האישור עשוי להיות תלוי בניסוי האישוש [12,14].
- גודל בסיס הראיות. נתוני תסמונת בארת מגיעים מ-12 מטופלים שחולקו באקראי, והשיפורים הברורים ביותר הופיעו בשלבים פתוחים, בלי קבוצת פלצבו [9,10].
- למה מחלות נפוצות לא הגיבו. ניסויי התקף הלב, אי ספיקת הלב והמיופתיה החטיאו כולם את היעדים העיקריים [6-8].
- הזדקנות בבני אדם. ההיפוך המרשים של הזדקנות השריר והלב הודגם רק בעכברים [4,5].
- בטיחות לטווח ארוך. הנתונים הארוכים ביותר מתייחסים ל-8 מטופלים לאורך כשלוש שנים [10].
מעמד רגולטורי
- ארה"ב: אישור מואץ של ה-FDA ב-19 בספטמבר 2025, תחת השם Forzinity (אלמיפרטיד), לתסמונת בארת במטופלים ששוקלים 30 kg לפחות. התרופה קיבלה בדיקה בעדיפות, הכרה כתרופה למחלת ילדים נדירה ושובר בדיקה בעדיפות (priority review voucher) [12]. מחקר בילדים ששוקלים פחות מ-30 kg מתוכנן, כדי לתמוך בהגשה אפשרית ב-2027 [14].
- אירופה: לא מצאנו אישור שיווק באיחוד האירופי. ההודעות המסחריות של החברה מתייחסות למטופלים בארה"ב [13].
- שימושים אחרים: אלמיפרטיד עדיין ניסיוני בניוון מקולרי יבש הקשור לגיל, שבו תוצאות ניסוי שלב 3 צפויות בסוף 2027, ובמחלה מיטוכונדריאלית שמקורה ב-DNA הגרעיני [13,14].
- חומר מחקר: SS-31 בדרגת מחקר הוא אותה מולקולה, אבל הוא לא התרופה המאושרת, והוא מיועד למחקר מעבדתי בלבד.
במעבדה: טיפול ואחסון
SS-31 מגיע כאבקה מיובשת בהקפאה (ליופיליזציה), בדרך כלל כמלח. הנוהג המקובל הוא אחסון לטווח ארוך במינוס 20 מעלות צלזיוס, ולתקופות קצרות בין 2 ל-8 מעלות, הרחק מאור ומלחות. מכיוון שברצף יש שייר לא סטנדרטי (Dmt) וחומצת אמינו מסוג D, הדרך הטובה ביותר לאשר את זהותו היא ספקטרומטריית מסות. המשקל המולקולרי הצפוי של הפפטיד החופשי הוא כ-639.8. אחרי השחזור, מעבדות רבות מכינות מנות לשימוש חד-פעמי, כדי להימנע ממחזורים חוזרים של הקפאה והפשרה. פרטים נוספים במדריך שלנו לקריאת תעודת אנליזה ובעמוד המוצר של SS-31.
שאלות נפוצות
האם SS-31 ואלמיפרטיד הם אותו דבר?
מהי תסמונת בארת?
האם SS-31 מאט הזדקנות?
במה SS-31 שונה מתוסף נוגד חמצון?
איך Synthos מספקת את SS-31
כל אצווה של SS-31 ב-Synthos נבדקת במעבדה חיצונית ובלתי תלויה, ותעודת האנליזה של האצווה מגיעה עם ההזמנה. אפשר לבקש לראות אותה מהנציג לפני שמשלמים.
להמשך קריאה באתרים אחרים
כתבות והסברים מכלי תקשורת וגופי מחקר אחרים, שבחרנו ובדקנו.
- BioSpace (PR Newswire) · יולי 2026Mighty Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 4 Confirmatory Study of Elamipretide in Barth Syndrome ↗הודעת החברה על תחילת הניסוי המבוקר פלצבו שאמור לאשש את התועלת הקלינית של התרופה.
- Pharmaceutical Technology · ספטמבר 2025Stealth Bio's Forzinity finally approved as first Barth syndrome therapy ↗חדשות מהתעשייה על האישור ועל הדחיות שקדמו לו.
- US FDA · ספטמבר 2025FDA Grants Accelerated Approval to First Treatment for Barth Syndrome ↗ההודעה הרשמית של ה-FDA: מהי תסמונת בארת, למה האישור מבוסס על כוח הברך, ואיזה ניסוי אישוש נדרש.
- Fierce Biotech · אוקטובר 2024'Impossible' FDA adcomm ends in favor of Stealth's ultra-rare disease med ↗איך ועדה מייעצת של ה-FDA הצביעה 10-6 שאלמיפרטיד יעיל בתסמונת בארת, למרות ספקות של הסוכנות לגבי הנתונים.
מקורות
- Zhao K, Zhao GM, Wu D, et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. J Biol Chem. 2004;279(33):34682-34690. Cited for the first description, 1,000-fold accumulation and antioxidant framing. PubMed
- Szeto HH, Birk AV. Serendipity and the discovery of novel compounds that restore mitochondrial plasticity. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(6):672-683. Cited for the opioid origin story, the Szeto-Schiller name, alternative names and the Stealth licence. PubMed
- Birk AV, Liu S, Soong Y, et al. The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1250-1261. Cited for cardiolipin binding and peroxidase inhibition. PubMed
- Siegel MP, Kruse SE, Percival JM, et al. Mitochondrial-targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. Aging Cell. 2013;12(5):763-771. Cited for the aged-mouse muscle results. PubMed
- Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513. Cited for the reversal of diastolic dysfunction in old mice. PubMed
- Gibson CM, Giugliano RP, Kloner RA, et al. EMBRACE STEMI study: a Phase 2a trial to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of intravenous MTP-131 on reperfusion injury in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2016;37(16):1296-1303. Cited for the heart-attack trial result. PubMed
- Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of elamipretide on left ventricular function in patients with heart failure with reduced ejection fraction: the PROGRESS-HF phase 2 trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437. Cited for the heart-failure trial result. PubMed
- Karaa A, Bertini E, Carelli V, et al. Efficacy and safety of elamipretide in individuals with primary mitochondrial myopathy: the MMPOWER-3 randomized clinical trial. Neurology. 2023;101(3):e238-e252. Cited for the MMPOWER-3 design and results. PubMed
- Reid Thompson W, Hornby B, Manuel R, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. Genet Med. 2021;23(3):471-478. Cited for the cause of Barth syndrome and the TAZPOWER results. PubMed
- Thompson WR, Manuel R, Abbruscato A, et al. Long-term efficacy and safety of elamipretide in patients with Barth syndrome: 168-week open-label extension results of TAZPOWER. Genet Med. 2024;26(7):101138. Cited for the 168-week extension data. PubMed
- Stealth BioTherapeutics. Stealth BioTherapeutics announces "path forward" despite disappointing delay for ultra-rare Barth syndrome. Press release, 29 May 2025. Cited for the filing timeline, the rejection and the knee-strength endpoint. BioSpace
- US Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to first treatment for Barth syndrome. Press release, 19 September 2025. Cited for the approval, its basis and its designations. FDA
- Stealth BioTherapeutics. Stealth BioTherapeutics provides commercial and R&D pipeline update and outlines 2026 strategic priorities. Press release, 6 January 2026. Cited for supply, US prevalence estimate and the dry AMD timeline. BioSpace
- Mighty Therapeutics. Mighty Therapeutics announces first patient dosed in Phase 4 confirmatory study of elamipretide in Barth syndrome. Press release, 8 July 2026. Cited for the 4TAZPower trial and paediatric plans. BioSpace
- ClinicalTrials.gov. Study to evaluate efficacy and safety of elamipretide in subjects with primary mitochondrial disease from nuclear DNA mutations (NuPower). NCT05162768. Cited for enrolment, completion date and results status. ClinicalTrials.gov
המאמר מסכם מחקרים שפורסמו, לצורכי לימוד והקשר מעבדתי. הוא אינו ייעוץ רפואי. מוצרי Synthos נמכרים למחקר מעבדתי בלבד ואינם מאושרים לשימוש בבני אדם.
