AOD-9604: מקטע הורמון הגדילה שנכשל בניסוי הגדול
מעבדה במלבורן ניסתה לגזור מהורמון הגדילה רק את החלק ששורף שומן. מכרסמים שמנים הגיבו. בניסוי הגדול ביותר בבני אדם, כ-500 משתתפים לא. הנה התיעוד המלא.
בקצרה
- מה זה: פפטיד באורך 16 חומצות אמינו: עמדות 177–191 של הורמון הגדילה האנושי (hGH), ועוד טירוזין אחד בתחילת השרשרת, שנסגר לטבעת בעזרת קשר דיסולפידי [5,8].
- מקור: פותח החל משנות ה-90 על ידי פרנק אנג (Frank Ng) מאוניברסיטת מונאש ועל ידי חברת Metabolic Pharmaceuticals ממלבורן [6].
- ראיות: האט את העלייה במשקל במכרסמים שמנים [1,3]. שישה ניסויים בבני אדם (כ-900 משתתפים) נראו בטוחים [5], אבל ניסוי OPTIONS בן 24 השבועות נכשל ביעד המשקל, והפיתוח נגד השמנה נעצר ב-2007 [8].
- מעמד: לא אושר כתרופה בשום מקום. בדצמבר 2024 הצביעו יועצי ה-FDA פה אחד, 12 מול 0, נגד התרתו לרקיחה בבתי מרקחת בארה״ב [9].
- ספורט: אסור בכל עת, ומופיע בשמו בסעיף S2 של רשימת WADA [15].
החלק ששורף שומן
הורמון הגדילה הוא חרב פיפיות כשמדובר בשומן. הוא משחרר שומן מאוחסן, אבל טיפול ממושך בו מעלה גם את הסיכון לאי-סבילות לגלוקוז, לתנגודת לאינסולין ולאגירת נוזלים [5]. אז בשנות ה-90 שאל פרנק אנג (Frank Ng), ביוכימאי מאוניברסיטת מונאש במלבורן, שאלה פשוטה: אפשר לשמור רק על החלק ששורף שומן [6]?
הקבוצה שלו איתרה את ההשפעות על שומנים ב-15 חומצות האמינו האחרונות של ההורמון, עמדות 177–191 [1,5]. AOD-9604, קיצור של "anti-obesity drug" (תרופה נגד השמנה) [2], הוא בדיוק המקטע הזה, עם טירוזין אחד שנוסף בהתחלה, שינוי שהמפתחים תיארו כמייצב [5]. בניגוד לרוב פפטידי המחקר, הוא עבר אחר כך ניסויים של ממש בבני אדם. והם מראים איך רעיון אלגנטי בעכברים יכול להתפרק כשמגיעים לבני אדם.
ממונאש לבורסה
בין 2001 ל-2006 הריצה Metabolic Pharmaceuticals שישה ניסויים אקראיים מבוקרי פלצבו באוסטרליה ובבריטניה, תחילה במתן תוך-ורידי ואחר כך בכמוסות ובטבליות [5,11]. לדברי החברה עצמה, היא השקיעה במולקולה יותר מ-50 מיליון דולר [10].
הערה על השם: בהורמון הגדילה הטבעי יש פנילאלנין בעמדה 176 [7], וב-AOD-9604 יש שם טירוזין. כלומר, זה המקטע הטבעי 176–191 עם חומצת אמינו אחת שהוחלפה. הכתבה שלנו על HGH Fragment 176-191 מפרקת את סבך השמות.
איך זה עובד: מפתח שמדלג על המנעול הראשי
הורמון גדילה שלם פועל כשהוא תופס שני עותקים של הקולטן שלו בבת אחת, דרך שני אתרי קישור נפרדים. ב-AOD-9604 יש חלק מאתר אחד, ואין בכלל את השני [5]. בתאים שהוחדר אליהם הקולטן, הוא לא התחרה בהורמון הגדילה על הקישור ולא הניע גדילת תאים, בניגוד להורמון המלא [3].
אפשר לחשוב עליו כעל מפתח שנחרט משבר של המפתח המקורי. הוא לא פותח את המנעול הראשי, ובכל זאת בעכברים שמנים הוא הגביר שריפת שומן ושחרור שומן, בלי העלייה ברמת הסוכר בדם שגורם הורמון הגדילה [3].
איזו דלת הוא כן פותח? לא ברור. בעכברים שמנים הוא העלה את הביטוי של הקולטן הבטא-3 אדרנרגי, קולטן בתאי שומן שמפעיל שחרור שומן. בעכברים חסרי הקולטן הזה, הטיפול הממושך איבד את השפעתו על המשקל, אף שבדיקה קצרת טווח עדיין הראתה שריפת שומן מוגברת [4]. הסקירה של ה-FDA מ-2024 קבעה שהמטרה המולקולרית שלו עדיין לא ידועה [8]. אחד החוקרים העלה את האפשרות שהתוצאה בעכברים לא עוברת לבני אדם, כי קולטן הבטא-3 שונה בין שני המינים [6].
מה מראה המחקר
מכרסמים
- חולדות Zucker שמנות: במתן דרך הפה במשך 19 ימים, AOD-9604 קיצץ את העלייה במשקל ביותר ממחצית (15.8 g לעומת 35.6 g בביקורת), בלי פגיעה ברגישות לאינסולין בבדיקת clamp [1].
- עכברים שמנים: 14 ימי טיפול הפחיתו את העלייה במשקל, והעלו את חמצון השומן ואת רמת הגליצרול בדם, סמן לפירוק שומן [3,4].
שישה ניסויים בבני אדם, 2001–2006
| ניסוי | מבנה | משתתפים | ממצא עיקרי |
|---|---|---|---|
| METAOD001 | מנות תוך-ורידיות בודדות, שלב 1 | 15 גברים בריאים | ללא שינוי ב-IGF-1 או בגלוקוז |
| METAOD002 | מנות תוך-ורידיות בודדות | 23 גברים עם השמנה | כאב ראש שכיח; אופוריה אצל 5 |
| METAOD003 | מנות בודדות דרך הפה | 17 גברים עם השמנה | נסבל היטב |
| METAOD004 | 7 ימים דרך הפה | 36 גברים עם השמנה | יותר תופעות במערכת העיכול במינון הגבוה |
| METAOD005 | 12 שבועות דרך הפה, שלב 2b | 300 מבוגרים עם השמנה | הבדלים קטנים במשקל |
| METAOD006 (OPTIONS) | 24 שבועות, טבליות, שלב 2b | 502 שהוקצו באקראי | ללא ירידה מובהקת במשקל |
בניסוי בן 12 השבועות דווח בתקציר כנס על ירידה של 0.22 kg בשבוע בזרוע 1 mg, לעומת 0.07 kg בפלצבו. סוקרי ה-FDA הגדירו את ההבדלים כקטנים ובעלי משמעות לא ברורה [8].
OPTIONS היה המבחן המכריע. הוא גייס 536 מבוגרים עם השמנה (502 הוקצו באקראי) ב-16 מרכזים באוסטרליה, הוסיף תוכנית דיאטה ופעילות גופנית בפיקוח, והשווה שלושה מינונים יומיים של טבליות לפלצבו [5,8]. הירידה במשקל לא הייתה שונה באופן מובהק מפלצבו, לא בשבוע 12, נקודת הסיום העיקרית, וגם לא בשבוע 24. ב-21 בפברואר 2007 הפסיקה החברה את הפיתוח נגד השמנה [8].
פרופ' גארי ויטרט (Gary Wittert), שהוביל חמישה מתוך ששת המחקרים בבני אדם, אמר מאוחר יותר שהניסוי בן חצי השנה "הראה די בבירור שלא הייתה השפעה על המשקל" [6].
בטיחות באותם ניסויים
לאורך הניסויים, AOD-9604 לא העלה את IGF-1, גורם הגדילה שעומד מאחורי רבות מההשפעות של הורמון הגדילה, לא החמיר את סבילות הגלוקוז ולא עורר נוגדנים שאפשר לזהות [5]. בניסוי בן 12 השבועות אירעו חמישה אירועים חריגים חמורים בזרועות AOD-9604, ובהם ארבעה מקרי סרטן (שלושה סרטני עור וסרטן שד אחד); החוקרים קבעו שאף אחד מהם לא היה קשור לטיפול [5]. במחקרים קצרי טווח, חלק מהמתנדבים עם השמנה שקיבלו AOD-9604 בעירוי תוך-ורידי דיווחו על כאב ראש, לחץ בחזה, דפיקות לב או אופוריה, שנחשבו קשורים לחומר [6].
סחוס: מערכה שנייה בארנבות
אחרי שתוכנית ההשמנה נסגרה, החברה פנתה לתיקון סחוס ומפרקים, בשלב הפרה-קליני בלבד [11]. ב-32 ארנבות עם שחיקת סחוס בברך שנגרמה באופן כימי, הזרקות שבועיות של AOD-9604 למפרק שיפרו את ציוני הסחוס לעומת מי מלח, והשילוב עם חומצה היאלורונית נתן את התוצאה הטובה ביותר [13]. לא פורסם אף ניסוי בבני אדם בשחיקת סחוס.
מה עוד לא יודעים
- נתוני היעילות המלאים. אף אחד משני ניסויי שלב 2b לא פורסם במלואו בכתב עת עם ביקורת עמיתים. מה שיש הוא מסמכים של החברה ותקציר כנס [8].
- עצמאות. סיכום הבטיחות בבני אדם נכתב על ידי מחברים הקשורים למפתח [5].
- מנגנון. אין מטרה מולקולרית מאומתת [8].
- רעילות בבעלי חיים. בקריאת מחקרי הרעילות שפרסם המפתח, סוקרי ה-FDA הצביעו על שינויים תלויי מינון בסמן של תחלופת עצם בחולדות, על שינויים מזעריים בתאי כבד בקופים ועל אותות לא חד-משמעיים של רעילות גנטית [8].
- הזרקה לאורך זמן. הניסויים בבני אדם השתמשו בעירוי תוך-ורידי בודד במבנה הצלבה (crossover), או במנות יומיות דרך הפה למשך עד שישה חודשים [5]. ההשפעות של הזרקות חוזרות לאורך תקופות ארוכות יותר אינן ידועות [6].
- זהות המוצר. ה-FDA מצא מספרי CAS סותרים שמסתובבים בשוק, ואי-התאמות בין הרצפים והמבנים שספקים הצהירו עליהם [8]. המדריך שלנו לקריאת תעודת אנליזה מסביר על מה להסתכל.
- תיקון מפרקים. מחקר אחד בארנבות אינו בסיס למסקנות על בני אדם; המדריך שלנו לרמות ראיה מסביר למה.
מעמד רגולטורי
- אישור: מעולם לא אושר כתרופה על ידי ה-TGA (רשות התרופות האוסטרלית), ה-FDA או כל רגולטור אחר [8,11].
- חוק המזון האמריקאי (GRAS): ביוני 2012 הודיע המפתח על קביעת GRAS ("מוכר כבטוח באופן כללי") מותנית, שנעשתה בידי פאנל מומחים שהחברה עצמה שכרה. הקביעה כיסתה עד 1 mg לאדם ליום במזון, בתנאי שמחקרי הבטיחות של החברה יפורסמו [10]. GRAS הוא מעמד של רכיב מזון, לא אישור תרופה.
- רקיחה בבתי מרקחת בארה״ב: אחרי שההצעות המקוריות להכליל אותו נמשכו, ה-FDA בחן את AOD-9604 ביוזמתו, וב-4 בדצמבר 2024 הצביעה הוועדה המייעצת שלו 12 מול 0 נגד הוספתו לרשימת החומרים שבתי מרקחת רשאים לרקוח [8,9]. בעמוד הסיכונים של ה-FDA מאפריל 2026, AOD-9604 מופיע תחת החומרים ש"הוצעו ונמשכו", בציון סיכון לתגובה חיסונית, חשש מזיהומים כימיים במוצר ומידע בטיחותי מוגבל [12].
- אוסטרליה: ועדת סיווג התרופות המליצה לרשום את AOD-9604 ב-Poisons Standard, בקבוצת התרופות לשיפור ביצועים ומראה [8].
- ספורט: באפריל 2013, בעיצומה של פרשת סימום בפוטבול האוסטרלי [6], הודיעה WADA (הסוכנות העולמית למניעת סימום) ש-AOD-9604 נכלל בסעיף S0, חומרים לא מאושרים, ואסור בכל עת [14]. הרשימה הנוכחית מציינת אותו במפורש בסעיף S2.2.3, מקטעי הורמון גדילה [15].
במעבדה: טיפול ואחסון
AOD-9604 מסופק כאבקה מיובשת בהקפאה (ליופיליזציה), כפפטיד חופשי או כמלח אצטט [8]. אחסון לטווח ארוך נעשה בדרך כלל במינוס 20 מעלות צלזיוס, כש-2–8 °C מקובלים לתקופות קצרות, בהגנה מאור ומלחות. הטבעת שלו תלויה בקשר דיסולפידי, ולכן חומרים מחזרים (reducing agents) יפתחו אותה וישנו את המולקולה. אחרי המסה, התמיסות נשמרות בדרך כלל בקור ומחולקות למנות לשימוש חד-פעמי, כדי להימנע ממחזורי הקפאה והפשרה חוזרים. תעודת אנליזה של פפטיד המחקר AOD-9604 צריכה להראות את הרצף YLRIVQCRSVEGSCGF ומסה של כ-1815 Da.
שאלות נפוצות
האם AOD-9604 זהה ל-HGH Fragment 176-191?
לא בדיוק. המקטע הטבעי hGH 176–191 מתחיל בפנילאלנין, ואילו AOD-9604 מתחיל בטירוזין [7]. אם מוצר שמסומן "176-191" מציג רצף שמתחיל ב-Y (טירוזין), זה AOD-9604 בכל דבר חוץ מהשם.
האם AOD-9604 גרם לירידה במשקל בניסויים בבני אדם?
לא הודגמה ירידה משמעותית. ניסוי OPTIONS בן 24 השבועות, בכ-500 מבוגרים, לא מצא הבדל מובהק מפלצבו, והפיתוח נגד השמנה הופסק ב-2007 [8].
האם AOD-9604 אסור בספורט?
איך Synthos מספקת את AOD-9604
כל אצווה של AOD-9604 ב-Synthos נבדקת במעבדה חיצונית ובלתי תלויה, ותעודת האנליזה של האצווה מגיעה עם ההזמנה. אפשר לבקש לראות אותה מהנציג לפני שמשלמים.
להמשך קריאה באתרים אחרים
כתבות והסברים מכלי תקשורת וגופי מחקר אחרים, שבחרנו ובדקנו.
- US FDA · אפריל 2026Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks ↗הרשימה העדכנית של ה-FDA לחששות בטיחות ברקיחה, שמתארת את הסיכון לתגובה חיסונית, את החשש מזיהומים כימיים ואת פערי המידע שהסוכנות רואה ב-AOD-9604.
- US FDA · דצמבר 2024UPDATED MEETING TIME AND PUBLIC PARTICIPATION INFORMATION: December 4, 2024: Meeting of the Pharmacy Compounding Advisory Committee ↗עמוד ה-FDA של הישיבה המייעצת מדצמבר 2024, שבה הצביעו מומחים חיצוניים אם בתי מרקחת רשאים לרקוח AOD-9604.
- SBS News · אוקטובר 2016How the AFL's Essendon saga unfolded ↗ציר זמן מתוארך של שערוריית התוספים בפוטבול האוסטרלי, שבה AOD-9604 היה אחד החומרים המרכזיים.
- ABC Science · יולי 2013What is the drug AOD-9604? ↗כתבת הסבר שנשענת על ראיון עם חוקר ההשמנה שהוביל חמישה מתוך ששת הניסויים בבני אדם, על הסיבות שהפפטיד לא עבד כתרופה לירידה במשקל.
- World Anti-Doping Agency · אפריל 2013WADA statement on substance AOD-9604 ↗ההודעה הקצרה של WADA שלפיה AOD-9604, שמעולם לא אושר לשימוש בבני אדם, נכלל בסעיף S0 של חומרים לא מאושרים ואסור בכל עת.
- LabOnline (Life Scientist) · אוקטובר 2005Metabolic commences phase IIb obesity drug trial ↗דיווח מאותם ימים על השקת ניסוי הטבליות OPTIONS ב-16 מרכזים באוסטרליה, הניסוי שבסופו של דבר סגר את תוכנית ההשמנה.
מקורות
- Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-278. PubMed
- Ogru E, Wilson JC, Heffernan M, et al. The conformational and biological analysis of a cyclic anti-obesity peptide from the C-terminal domain of human growth hormone. J Pept Res. 2000;56(6):388-397. PubMed
- Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, et al. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-1449. PubMed
- Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-5189. PubMed
- Stier H, Vos E, Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1-2):7-15. DOI
- ABC Science. What is the drug AOD-9604? (interview with Professor Gary Wittert). 26 July 2013. ABC
- UniProt Consortium. P01241 (SOMA_HUMAN), Somatotropin. UniProtKB. Accessed October 2026. UniProt
- US Food and Drug Administration. FDA evaluation of AOD-9604-related bulk drug substances (AOD-9604 free base and AOD-9604 acetate). Briefing document, Pharmacy Compounding Advisory Committee, 4 December 2024. FDA
- US Food and Drug Administration. Final summary minutes of the Pharmacy Compounding Advisory Committee meeting, 4 December 2024. FDA
- Calzada Ltd. AOD9604 receives GRAS status. ASX announcement, 25 June 2012. ASX
- Calzada Ltd. AOD9604: important clarifications. ASX announcement, 26 April 2013. ASX
- US Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. Content current as of 22 April 2026. FDA
- Kwon DR, Park GY. Effect of intra-articular injection of AOD9604 with or without hyaluronic acid in rabbit osteoarthritis model. Ann Clin Lab Sci. 2015;45(4):426-432. PubMed
- World Anti-Doping Agency. WADA statement on substance AOD-9604. 22 April 2013. WADA
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 (S2.2.3). 2025. WADA
המאמר מסכם מחקרים שפורסמו, לצורכי לימוד והקשר מעבדתי. הוא אינו ייעוץ רפואי. מוצרי Synthos נמכרים למחקר מעבדתי בלבד ואינם מאושרים לשימוש בבני אדם.