מהרוק של מפלצת הגילה ועד אגוניסטים משולשים: איך התפתחו פפטידי הירידה במשקל
הורמון מעי שמחזיק מעמד שתי דקות, פפטיד של לטאה שמחזיק שעות, ושלושה עשורים של כימיה. הסיפור של תרופות GLP-1, ולמה "GLP-3" הוא כינוי ולא הורמון.
בקצרה
- GLP-1 הוא הורמון מעי שמגביר את הפרשת האינסולין ומרסן את התיאבון אחרי ארוחה, אבל הגרסה הטבעית שורדת בדם רק כ-1–2 דקות [1].
- תרופת ה-GLP-1 הראשונה נולדה מ-Exendin-4, פפטיד שבודד ב-1992 מהארס של מפלצת הגילה. הגרסה הסינתטית שלו, Exenatide, אושרה על ידי ה-FDA ב-2005 [2,3].
- מאז, כל דור החזיק מעמד זמן רב יותר או הפעיל יותר קולטנים: Liraglutide, Semaglutide, Tirzepatide, ועכשיו האגוניסט המשולש Retatrutide.
- הירידה הממוצעת במשקל בניסויי ההשמנה המרכזיים טיפסה מ-8.0% עם Liraglutide ל-25.0% עם Retatrutide, כשסופרים את כל מי שהוקצה באקראי לטיפול [4,8].
- "GLP-3" הוא לא הורמון. הגן של הפרוגלוקגון מייצר GLP-1 ו-GLP-2, ושום דבר בשם GLP-3 [1].
- ענף מקביל נשען על הורמון אחר, אמילין: Cagrilintide והשילוב שלה עם Semaglutide, שנקרא CagriSema [9,10].
הודעה בדיו נעלם
אחרי ארוחה, תאים במעי משחררים את הפפטיד דמוי הגלוקגון 1, או בקיצור GLP-1. הוא מורה ללבלב להפריש יותר אינסולין כשהסוכר בדם גבוה, ומאותת על שובע. למתכנני תרופות זה פרופיל מושך. הבעיה היא המהירות: אנזים בשם DPP-4 והכליות מפנים את ה-GLP-1 הטבעי, וזמן מחצית החיים שלו הוא דקה עד שתיים בלבד [1].
להזריק את ההורמון הטבעי זה כמו לשלוח מכתב בדיו נעלם. ההודעה נכונה, אבל היא נמחקת לפני שמישהו מספיק לקרוא אותה. כל תרופה בסיפור הזה היא, בבסיסה, דרך לגרום לדיו להחזיק מעמד.
הלטאה שפתרה את בעיית מחצית החיים
הפתרון הראשון הגיע מהמדבריות של דרום-מערב ארה״ב. ב-1992 בודדו ג'ון אנג (John Eng) ועמיתיו, במרכז הרפואי של מערך הוותיקים בברונקס, פפטיד באורך 39 חומצות אמינו מהארס של מפלצת הגילה (Heloderma suspectum), וקראו לו Exendin-4 [2]. ב-30 חומצות האמינו הראשונות שלו יש זהות של כ-53% ל-GLP-1 האנושי, וגליצין בעמדה 2 הופך אותו לעמיד בפני DPP-4 [1].
התרופה הראשונה של עידן ה-GLP-1 לא תוכננה מאפס. היא נמצאה בארס של לטאה.
גרסה סינתטית, Exenatide, אושרה על ידי ה-FDA ב-28 באפריל 2005 לטיפול בסוכרת מסוג 2, בשם המסחרי Byetta [3]. היא אושרה לאיזון סוכר, לא לירידה במשקל.
דור שני: זנב של חומצה שומנית
הצעד הבא נשאר קרוב יותר להורמון האנושי. Liraglutide היא GLP-1 אנושי שהוצמדה אליו שרשרת של חומצה שומנית. השרשרת מאפשרת לה להיקשר לאלבומין, החלבון הנפוץ ביותר בדם, ומאטה את פינויה [1]. היא אושרה לסוכרת מסוג 2 בינואר 2010, ובמינון גבוה יותר לניהול משקל בדצמבר 2014 [3].
בניסוי SCALE קיבלו 3,731 מבוגרים ללא סוכרת Liraglutide במינון 3.0 mg או פלצבו, פעם ביום, במשך 56 שבועות. הירידה הממוצעת במשקל הייתה 8.0%, לעומת 2.6% בפלצבו [4].
דור שלישי: פעם בשבוע
Semaglutide לקחה את אותו רעיון צעד קדימה: חומצת אמינו עמידה ל-DPP-4 (Aib) בעמדה 2, ושרשרת ארוכה יותר של חומצה שומנית דו-קרבוקסילית, כך שמנה אחת מחזיקה שבוע [1]. היא אושרה לסוכרת מסוג 2 בדצמבר 2017, ולניהול משקל, בשם Wegovy, ביוני 2021 [3].
הניסוי ששינה את השיחה היה STEP 1: 1,961 מבוגרים, 68 שבועות, וירידה ממוצעת במשקל של 14.9% עם Semaglutide במינון 2.4 mg, לעומת 2.4% בפלצבו [5].
דור רביעי: שני הורמונים במולקולה אחת
Tirzepatide הוסיפה הורמון מעי שני, GIP (פוליפפטיד אינסולינוטרופי תלוי גלוקוז), כך שפפטיד אחד מפעיל גם את הקולטן ל-GIP וגם את הקולטן ל-GLP-1. בניסוי SURMOUNT-1 טופלו 2,539 מבוגרים ללא סוכרת במשך 72 שבועות; זרוע 15 mg איבדה בממוצע 20.9%, לעומת 3.1% בפלצבו [6]. ה-FDA אישר אותה לסוכרת מסוג 2 במאי 2022 ולניהול משקל בנובמבר 2023 [3].
דור חמישי: מוסיפים גלוקגון
Retatrutide מוסיפה קולטן שלישי, לגלוקגון: הורמון שמורה לכבד לשחרר דלק, ולפי ההשערה מעלה את הוצאת האנרגיה. בניסוי שלב 2 עם 338 מבוגרים, זרוע 12 mg איבדה בממוצע 24.2% במשך 48 שבועות [7]. ב-TRIUMPH-1, ניסוי שלב 3 עם 2,339 מבוגרים ללא סוכרת, זרוע 12 mg איבדה 25.0% במשך 80 שבועות, לעומת 3.9% בפלצבו, כשסופרים את כל מי שהוקצה לטיפול [8]. התרופה עדיין ניסיונית; הכתבה שלנו על Retatrutide מפרטת את כל תוכנית הניסויים ואת תופעות הלוואי.
למה "GLP-3" הוא רק כינוי
בגוף, גן אחד מייצר חלבון מקדים בשם פרוגלוקגון. תלוי ברקמה, הוא נחתך לגלוקגון, ל-GLP-1, ל-GLP-2, לגליצנטין ולאוקסינטומודולין [1]. זו כל המשפחה. אין GLP-3.
ברשת משתמשים בתווית "GLP-3" כקיצור ל-Retatrutide: תרופה שפועלת על שלושה קולטנים, או שמייצגת דור שלישי אחרי תרופות ה-GLP-1 והאגוניסטים הכפולים. זה כינוי נוח, אבל הוא עלול להטעות. הוא רומז על הורמון חדש שהתגלה, כשבפועל מדובר בפפטיד מהונדס שפועל על שלושה קולטנים מוכרים היטב.
הענף של האמילין
אמילין הוא הורמון שובע שהלבלב מייצר לצד האינסולין, והוא פועל דרך קולטנים אחרים מאלה של GLP-1. Cagrilintide של נובו נורדיסק היא אנלוג ארוך טווח של אמילין. בניסוי REDEFINE 1 קיבלו 3,417 מבוגרים את השילוב של Cagrilintide ו-Semaglutide (CagriSema), כל אחת מהתרופות לבדה, או פלצבו, במשך 68 שבועות [9]. כשסופרים את כל מי שהוקצה לטיפול, השילוב הוביל לירידה של 20.4%, Cagrilintide לבדה ל-11.5%, Semaglutide לבדה ל-14.9% והפלצבו ל-3.0% [9,10]. הכתבה שלנו על Cagrilintide מספרת את סיפור האמילין.
הניסויים המרכזיים, זה לצד זה
| תרופה (קולטנים) | ניסוי | משתתפים | משך | זרוע | ירידה ממוצעת במשקל | ירידה בפלצבו |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Liraglutide (GLP-1) | SCALE [4] | 3,731 | 56 שבועות | 3.0 mg, יומי | 8.0% | 2.6% |
| Semaglutide (GLP-1) | STEP 1 [5] | 1,961 | 68 שבועות | 2.4 mg, שבועי | 14.9% | 2.4% |
| Tirzepatide (GIP + GLP-1) | SURMOUNT-1 [6] | 2,539 | 72 שבועות | 15 mg, שבועי | 20.9% | 3.1% |
| Cagrilintide (אמילין) | REDEFINE 1 [10] | 302 בזרוע | 68 שבועות | 2.4 mg, שבועי | 11.5% | 3.0% |
| CagriSema (אמילין + GLP-1) | REDEFINE 1 [9] | 2,108 בזרוע | 68 שבועות | 2.4 mg + 2.4 mg | 20.4% | 3.0% |
| Retatrutide (GIP + GLP-1 + גלוקגון) | שלב 2 [7] | 338 | 48 שבועות | 12 mg, שבועי | 24.2% | 2.1% |
| Retatrutide (GIP + GLP-1 + גלוקגון) | TRIUMPH-1 [8] | 2,339 | 80 שבועות | 12 mg, שבועי | 25.0% | 3.9% |
כל הנתונים הם של מבוגרים ללא סוכרת, ומבוססים על הניתוח הראשי של כל ניסוי, שסופר את המשתתפים בלי קשר לשאלה אם נשארו בטיפול (SCALE השתמש בשיטה ישנה יותר להשלמת נתונים חסרים). הניסויים שונים זה מזה במשך, באוכלוסייה ובתכנון, ולכן הטבלה מראה מגמה, לא דירוג. ניתוחים שמניחים שכולם נשארו על התרופה נותנים מספרים גבוהים יותר: למשל, 11.8% ל-Cagrilintide לבדה ו-22.7% ל-CagriSema ב-REDEFINE 1 [10].
מה ציר הזמן משאיר בחוץ
המספרים הגדולים הגיעו עם פשרות מוכרות. בחילה, שלשול, הקאות ועצירות הן תופעות הלוואי השכיחות ביותר בכל המשפחה, ובדרך כלל הן מתגברות עם המינון [1,5,6,7]. הניסויים שבטבלה נמשכו שנה עד שנתיים, ואילו השמנה היא מצב לכל החיים. והניסויים המרכזיים השוו כל תרופה לפלצבו, לא לתרופה שקדמה לה; ניסויים ראש בראש עדיין מעטים יחסית. איך שוקלים ראיות כאלה? על כך במדריך שלנו לרמות ראיה.
שאלות נפוצות
מה ההבדל בין GLP-1 ל-GLP-3?
GLP-1 הוא הורמון מעי אמיתי, ותרופות GLP-1 מחקות אותו [1]. "GLP-3" אינו הורמון. זה כינוי לא רשמי ל-Retatrutide, אגוניסט משולש של הקולטנים ל-GLP-1, ל-GIP ולגלוקגון.
האם אוזמפיק (Ozempic) הופק מהארס של מפלצת הגילה?
איזה פפטיד הרזיה הוביל לירידה הגדולה ביותר במשקל בניסויים?
מבין הניסויים שבטבלה, TRIUMPH-1 של Retatrutide דיווח על הירידה הממוצעת הגדולה ביותר, 25.0% אחרי 80 שבועות [8]. מכיוון שהניסויים שונים במשכם ובתכנונם, זו לא השוואה ישירה.
האם אגוניסטים משולשים כבר אושרו?
לא. נכון לאוקטובר 2026, Retatrutide עדיין ניסיונית. את ציר הזמן הרגולטורי שלה אפשר למצוא בכתבה שלנו על Retatrutide.
ספריית המחקר
כל אצווה ב-Synthos נבדקת במעבדה חיצונית ובלתי תלויה, ותעודת האנליזה של האצווה מגיעה עם ההזמנה. אפשר לבקש לראות אותה מהנציג לפני שמשלמים.
להמשך קריאה באתרים אחרים
כתבות והסברים מכלי תקשורת וגופי מחקר אחרים, שבחרנו ובדקנו.
- The Pharmaceutical Journal · מאי 2026Phase III retatrutide study demonstrates 30% weight loss ↗סיקור חדשותי של תוצאות שלב 3 המרכזיות הראשונות בהשמנה עבור האגוניסט המשולש Retatrutide.
- BioSpace · דצמבר 2024Amylin Commands Weight Loss Attention as Industry Anticipates Novo's Phase III CagriSema Readout ↗סקירה של ענף האמילין בפיתוח תרופות להשמנה ושל התוכניות שמתחרות בו.
- AAAS · דצמבר 2023Science's 2023 Breakthrough: GLP-1 Agonists Show Promise Against Obesity-Associated Disease ↗למה כתב העת Science בחר בתרופות GLP-1 כ-Breakthrough of the Year שלו לשנת 2023, ואילו שאלות פתוחות הוא סימן.
- The Golden Goose Award · ספטמבר 20142013: Diabetes Medication ↗הסיפור של ג'ון אנג, אנדוקרינולוג במערך הוותיקים האמריקאי, שמצא את Exendin-4 בארס של מפלצת הגילה, ושל הדרך שבה הפפטיד הפך לתרופת הסוכרת Exenatide.
מקורות
- Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72-130. GLP-1 half-life, proglucagon products, exendin-4 homology, and the chemistry of liraglutide and semaglutide. PubMed
- Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem. 1992;267(11):7402-7405. Discovery of exendin-4. PubMed
- U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: original approval dates for Byetta (NDA 021773, 28 April 2005), Victoza (NDA 022341, 25 January 2010), Saxenda (NDA 206321, 23 December 2014), Ozempic (NDA 209637, 5 December 2017), Wegovy (NDA 215256, 4 June 2021), Mounjaro (NDA 215866, 13 May 2022) and Zepbound (NDA 217806, 8 November 2023). FDA
- Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22. SCALE results. PubMed
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. STEP 1 results and side effects. PubMed
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. SURMOUNT-1 results and side effects. PubMed
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. Retatrutide phase 2 results and side effects. PubMed
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. N Engl J Med. Published online 29 September 2026. doi:10.1056/NEJMoa2604169. TRIUMPH-1 phase 3 results. PubMed
- Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(7):635-647. REDEFINE 1 design and CagriSema results. PubMed
- Novo Nordisk. CagriSema demonstrates superior weight loss in adults with obesity or overweight in the REDEFINE 1 trial. Company announcement, 20 December 2024. Results for each REDEFINE 1 arm under both analyses. Novo Nordisk
המאמר מסכם מחקרים שפורסמו, לצורכי לימוד והקשר מעבדתי. הוא אינו ייעוץ רפואי. מוצרי Synthos נמכרים למחקר מעבדתי בלבד ואינם מאושרים לשימוש בבני אדם.