PT-141 (Bremelanotide): מניסוי שיזוף לתרופה לחשק מיני

תרופה לחשק שהתחילה בשיזוף

כדורים להפרעות זקפה, כמו סילדנפיל, פועלים על כלי הדם. PT-141 פועל אחרת: במוח, ודרך אותה מערכת הורמונלית שמשזפת את העור. הזיווג המוזר הזה אינו גימיק שיווקי. הוא תוצאה ישירה של הפתעה במעבדה לפני שלושה עשורים, כשגברים שניסו זריקת שיזוף ניסיונית הבחינו במשהו שאיש לא תכנן.

כיום Bremelanotide הוא תרופה מאושרת בארה"ב, שנלקחת לפי הצורך ולא כל יום ^[11,13]. הוא גם מקרה מבחן טוב לקריאה זהירה של ראיות, נושא שהמדריך שלנו לרמות ראיות מרחיב עליו: התועלת אמיתית אבל צנועה, ותופעות הלוואי שכיחות.

ממעבדת שיזוף בטוסון אל ה-FDA

באוניברסיטת אריזונה יצאו שלושה חוקרים, הכימאי ויקטור הרובי, הפרמקולוג רוברט דור והביולוג התאי מאק הדלי, לבנות גרסאות משופרות של alpha-MSH (ההורמון המעורר מלנוציטים מסוג אלפא), אות השיזוף הטבעי של הגוף ^[1,14]. המטרה הייתה הגנתית: שיזוף שנוצר בלי קרינה אולטרה-סגולה אולי יוכל להוריד את הסיכון לסרטן עור ^[14].

מועמד אחד היה פפטיד ליניארי בשם Melanotan I, ותוצאות הניסוי הראשון שלו בבני אדם פורסמו ב-1991 ^[1,14]. כבר ב-1989 תכננה הקבוצה גם גרסאות טבעתיות, חזקות וארוכות טווח, של הליבה הפעילה של ההורמון, שגשר כימי בשם לקטאם מחזיק בצורתן ^[2]. אחת מהן הפכה ל-Melanotan II, אנלוג טבעתי שעמיד לפירוק בידי אנזימים ^[1,3].

במחקר פיילוט מ-1996, שלושה גברים בריאים קיבלו Melanotan II. שניים מהם השתזפו, ואחרי הזריקות הופיעו גם זקפות ספונטניות שנמשכו בין שעה לחמש שעות ^[3].

החוקרים הלכו בעקבות הרמז. בניסוי כפול-סמיות בשיטת הצלבה (crossover) מ-1998, ב-10 גברים עם הפרעת זקפה פסיכוגנית (שמקורה נפשי), אצל 8 מהם הופיעו זקפות ברורות קלינית עם Melanotan II. משך הנוקשות החזקה עמד בממוצע על 38 דקות, לעומת 3 דקות בפלצבו ^[4]. בחילות, פיהוקים ומתיחות גוף היו שכיחים ^[4].

בשלב הבא פיתחה חברת Palatin Technologies את PT-141 כאנלוג חדש של Melanotan II ^[1]. לשניהם אותה טבעת של שבע חומצות אמינו, וההבדל הוא בקצה: Melanotan II מסתיים בקבוצת אמיד, ו-Bremelanotide בחומצה קרבוקסילית חופשית ^[3,11]. את הניסויים הראשונים ב-PT-141 ערכה Palatin בגברים עם הפרעות זקפה, ושם הוא גרם לזקפות מהירות שעוצמתן תלויה במינון ^[5].

הפנייה לנשים הגיעה ממחקר בבעלי חיים. במחקר מ-2004 בנקבות חולדה, PT-141 הגביר באופן סלקטיבי "חיזור" (solicitation), המקבילה החולדתית ליוזמה מינית, בלי לשנות את תנוחות ההזדווגות הרפלקסיביות או את רמת הפעילות הכללית ^[6]. זה רמז על השפעה על החשק, ולא על המכניקה של איברי המין, ותוכנית הפיתוח הקלינית עברה לנשים עם HSDD ^[7,8].

לסיפור ה-Melanotan יש גם סוף שני. Melanotan I, שקיבל את השם Afamelanotide, אושר באירופה ב-2014 לפרוטופורפיריה אריתרופויאטית, מחלה נדירה שבה אור שמש מעורר תגובות עור כואבות ^[14]. אף אחת משתי המולקולות מאריזונה לא הפכה לשיזוף ההמוני בלי שמש שהממציאים חלמו עליו בהתחלה.

איך אות של שיזוף מגיע אל החשק

מערכת המלנוקורטין היא משפחה של חמישה קולטנים, מ-MC1R ועד MC5R, שמגיבים ל-alpha-MSH ולהורמונים קרובים. MC1R יושב על תאי הפיגמנט בעור ^[11]. MC3R ו-MC4R מתבטאים בעיקר במערכת העצבים המרכזית ^[5].

Bremelanotide לא בררן. לפי העלון שלו ב-FDA, הוא מפעיל כמה מהקולטנים האלה: העוצמה הגבוהה ביותר היא ב-MC1R, ואחריו MC4R, MC3R, MC5R ו-MC2R ^[11]. במינונים שבשימוש קליני, ההערכה היא שהקישור ל-MC1R ול-MC4R הוא החשוב ביותר ^[11]. הפעולה על MC1R מסבירה את ההכהיה שמופיעה לפעמים בעור ובחניכיים ^[11], והפעולה על MC4R נחשבת לזו שחשובה לתפקוד המיני ^[10].

אפשר לחשוב על ההבדל מכדורי הזקפה כך: סילדנפיל עובד על הצנרת, ומרחיב כלי דם אחרי שהעוררות כבר התחילה. Bremelanotide עובד על לוח הבקרה, ומזיז מעגלים במוח שמחליטים אם גירויים מיניים בכלל נקלטים. בחולדות, PT-141 הפעיל תאי עצב בהיפותלמוס, מרכז הבקרה של הורמונים ודחפים ^[5].

ובכל זאת, העלון לא מתייפייף: לפי ה-FDA, המנגנון שבו Vyleesi משפר HSDD בנשים "אינו ידוע" ^[11]. פפטידים אחרים שנחקרים בהקשר של התנהגות מינית וחברתית, כמו Kisspeptin-10 ו-Oxytocin, פועלים דרך מערכות הורמונליות שונות לגמרי.

מה המחקר מראה

הצעדים הראשונים: גברים

לפני שהפוקוס עבר לנשים, מחקרים קטנים של Palatin בגברים בריאים ובגברים עם הפרעות זקפה הראו עלייה מהירה ותלוית מינון בפעילות הזקפתית ^[5]. Bremelanotide מעולם לא אושר לגברים, והעלון האמריקאי מציין במפורש שהוא אינו מיועד להם ^[11].

ניסוי קביעת המינון

ניסוי שלב 2b חילק באקראי נשים לפני גיל המעבר עם הפרעה בתפקוד המיני לפלצבו או לאחד משלושה מינונים של Bremelanotide, למשך 12 שבועות; 327 מהן נכללו בניתוח היעילות ^[7]. בזרועות המינון הגבוה יותר, כשמאחדים אותן, מספר החוויות המיניות המספקות עלה ב-0.7 בחודש, לעומת 0.2 בפלצבו. הבדל קטן, אבל מובהק סטטיסטית ^[7].

RECONNECT: שני ניסויי שלב 3

האישור נשען על שני ניסויים זהים בני 24 שבועות, מחקרים 301 ו-302, שנקראים יחד RECONNECT. השתתפו בהם 1,267 נשים לפני גיל המעבר עם HSDD, בגיל ממוצע של 39, שחולקו באקראי לקבוצות, כמעט כולן במרכזים בארה"ב ^[8]. המשתתפות הזריקו לעצמן את התרופה לפי הצורך, לפני פעילות מינית צפויה.

שני יעדי המחקר הראשיים השתפרו באופן מובהק לעומת פלצבו ^[8]. החשק, שנמדד בסולם של 1.2 עד 6.0, עלה ב-0.30 וב-0.42 נקודות נוספות בשני המחקרים. המצוקה מהחשק הנמוך, בסולם של 0 עד 4, ירדה ב-0.37 וב-0.29 נקודות נוספות ^[8].

מקורות: הודעת ה-FDA לעיתונות ^[12] והעלון של ה-FDA ^[11].

שני ממצאים ראויים להדגשה. הראשון: מספר החוויות המיניות המספקות לא היה שונה מפלצבו באף אחד מהמחקרים ^[11]. השני: הרבה יותר נשים בקבוצת התרופה עזבו את הניסויים מוקדם, 40% לעומת 13% במחקר 301, ו-39% לעומת 25% במחקר 302 ^[11].

תופעות לוואי: בחילה, לחץ דם ופיגמנטציה

הבחילה הייתה הבעיה השכיחה ביותר: 40% מהנשים שקיבלו Bremelanotide דיווחו עליה, 13% נזקקו לתרופה נגד בחילה, ו-8% פרשו בגללה ^[11]. היא הייתה שכיחה במיוחד אחרי המנה הראשונה (21%), ונדירה הרבה יותר בהמשך ^[11]. סומק (flushing) הופיע אצל כ-20%, וכאב ראש אצל 11% ^[11].

כל מנה מעלה לזמן קצר את לחץ הדם, בעד 6 mmHg בסיסטולי ובעד 3 mmHg בדיאסטולי, עם שיא שעתיים עד ארבע שעות אחרי ההזרקה. במקביל, הדופק יורד בעד 5 פעימות בדקה. הערכים חוזרים בדרך כלל לבסיס תוך 12 שעות ^[11]. לכן התרופה אסורה לשימוש (התוויית נגד) ביתר לחץ דם לא מאוזן או במחלת לב וכלי דם ידועה ^[11].

הכהיה מוקדית של עור הפנים, החניכיים או השדיים הופיעה אצל 1% מהמשתתפות בניסויים. במחקר נפרד, שבו ניתנה התרופה מדי יום במשך שמונה ימים, היא הופיעה אצל 38%, ולא בכל המקרים אושר שהיא חלפה ^[11].

מבט אל תוך המוח

מחקר הצלבה מ-2022 באימפריאל קולג' לונדון סרק את המוח של 31 נשים לפני גיל המעבר עם HSDD, אחרי Bremelanotide או פלצבו ^[13]. התרופה העלתה את החשק המדווח לעד 24 שעות, ושינתה את הפעילות באזורי מוח שמעבדים תמונות ארוטיות. החוקרים פירשו זאת כפחות מודעות עצמית ויותר רגישות לגירויים מיניים ^[13].

מעבר לחשק: תיאבון

MC4R הוא גם מטרה במחקר ההשמנה, ו-Palatin בדקה שם את Bremelanotide. במחקר שלב 2 בן שמונה שבועות, שהוכרז במרץ 2025, חולקו 96 משתתפים באקראי. מי שקיבלו Bremelanotide יחד עם מינון נמוך של Tirzepatide ירדו 4.4% ממשקל הגוף, לעומת 1.6% בפלצבו ^[15]. מדובר בהודעה לעיתונות של החברה על מחקר קטן וקצר, לא במאמר שעבר ביקורת עמיתים.

מה עוד לא ידוע

• איך זה עובד ב-HSDD. העלון מגדיר את המנגנון כלא ידוע ^[11]. מחקר הדימות המוחי הוא התחלה, אבל מדובר במחקר אחד ב-31 נשים ^[13].
• כמה גדולה התועלת בחיים האמיתיים. הפער מפלצבו עמד על כ-8 נקודות אחוז בשיפור משמעותי בחשק, ועל כ-4 נקודות במצוקה ^[12], ומספר החוויות המיניות המספקות לא השתנה ^[11].
• על מי זה עובד. 86% מהמשתתפות היו לבנות, וכמעט כולן מארה"ב ^[8,11]. נשים אחרי גיל המעבר וגברים לא נכללו באישור ^[11].
• נשירה. שיעור הפרישה המוקדמת הגבוה בקבוצת התרופה מקשה לפרש את התוצאות ^[11].
• השפעות ארוכות טווח על העור. לא הוכח ששינויי הפיגמנט תמיד נעלמים אחרי הפסקת התרופה ^[11].

מעמד רגולטורי

• ארה"ב: ה-FDA אישר אותו ב-21 ביוני 2019 בשם Vyleesi, ל-HSDD נרכשת וכללית בנשים לפני גיל המעבר, כשהחשק הנמוך אינו מוסבר במצב רפואי או נפשי אחר, בבעיות בזוגיות או בתרופה ^[11,12]. הוא אינו מיועד לנשים אחרי גיל המעבר, לגברים או לשיפור ביצועים מיניים ^[11]. Palatin העבירה ברישיון את הזכויות בצפון אמריקה לחברת AMAG Pharmaceuticals, והיא זו שהגישה את בקשת האישור ^[10].
• האיחוד האירופי: לא מצאנו אישור שיווק ל-Bremelanotide באיחוד; האישור של Vyleesi הוא אמריקאי.

במעבדה: טיפול ואחסון

PT-141 לשימוש מחקרי (דף המוצר) מסופק בדרך כלל כאבקה מיובשת בהקפאה (ליופיליזציה). לטווח ארוך הוא נשמר בדרך כלל במינוס 20 מעלות צלזיוס, ולתקופות קצרות גם בין 2 ל-8 מעלות, הרחק מאור ומלחות. בטבעת שלו יש טריפטופן והיסטידין, חומצות אמינו שרגישות לחמצון, ולכן עדיף להשאיר את הבקבוקונים אטומים עד השימוש. לשם השוואה, התרופה האמריקאית המוגמרת היא תמיסה, שהעלון שלה קובע אחסון ב-25 מעלות לכל היותר, מוגנת מאור ובלי הקפאה ^[11]. אחרי השחזור, הנוהג המקובל במעבדות הוא קירור ושימוש בתוך פרק זמן קצר; המדריך שלנו לאחסון פפטידים למחקר מסביר את העקרונות הכלליים.

שאלות נפוצות