LL-37: האנטיביוטיקה של הגוף, והחיים הכפולים שלה בעור
LL-37 הוא הקתלצידין היחיד של האדם: פפטיד באורך 37 חומצות אמינו שהורג חיידקים, מכוון תאי חיסון ומופעל בידי ויטמין D. הוא גם עוזר להניע פסוריאזיס ורוזציאה.
בקצרה
- LL-37 הוא הפפטיד האנטי-מיקרוביאלי היחיד ממשפחת הקתלצידינים בבני אדם. אורכו 37 חומצות אמינו, והוא נחתך מחלבון מבשר, hCAP18, שמקודד בגן CAMP [1,2].
- הוא הורג חיידקים כשהוא משבש את הממברנות שלהם, ופועל גם כאות חיסוני: מושך תאים ועוזר לפצעי עור להיסגר [3,5].
- ויטמין D מדליק את הגן דרך אזור בקרה שקיים בפרימטים, אבל לא בעכברים, בחולדות או בכלבים [6,7].
- בעור הוא חרב פיפיות: חסר בשולי כיבים כרוניים [5], אבל פעיל מדי או מעובד לא נכון בפסוריאזיס וברוזציאה [8-10].
- LL-37 במריחה הגיע לניסויים אקראיים בכיבים ברגליים. ניסוי מוקדם ב-34 משתתפים נראה מבטיח; ניסוי שלב 2b ב-148 משתתפים לא עמד ביעד העיקרי שלו [11,12].
- לא אושר כתרופה בשום מקום [12,14].
הפפטיד שחסר, והרמז שהשאיר
אנשים עם תסמונת קוסטמן נולדים עם מחסור חמור בנויטרופילים, תאי הדם הלבנים שנלחמים בחיידקים. תרופה מבוססת גורם גדילה מחזירה את ספירת הנויטרופילים שלהם, ובכל זאת הם סובלים מזיהומים חוזרים וממחלות חניכיים [4].
ב-2002 חוקרים חיפשו את הסיבה. הם מצאו שבנויטרופילים של המטופלים האלה חסר המבשר של LL-37, ושלא היה אפשר לאתר אותו ברוק ובפלזמה שלהם [4]. אצל מטופל אחד שעבר השתלת מח עצם, רמות LL-37 היו כמעט תקינות, והחניכיים היו תקינות [4]. זה היה מחקר קטן, שישה מטופלים בסך הכול, אבל רמז חי במיוחד לכמה פפטיד אחד יכול להיות חשוב.
מאז הפך LL-37 לאחד הפפטידים האנטי-מיקרוביאליים האנושיים הנחקרים ביותר, בין השאר כמודל לאנטיביוטיקות חדשות, ובין השאר כי הוא צץ בכל כך הרבה מחלות.
מספריית גנים במח העצם ועד הנויטרופיל
את הפפטיד חזו לראשונה באמצע שנות ה-90, מתוך רצף גנטי שנמצא בספרייה ממח עצם אנושי, כצורה באורך 39 חומצות אמינו בשם FALL-39 [1]. ב-1996 ריצפה אותה קבוצה את הגן המלא, והראתה שהוא החבר היחיד ממשפחת הקתלצידינים בגנום האנושי [1]. כשהחוקרים בודדו את הפפטיד הבשל מגרנולוציטים משופעלים, התברר שאורכו 37 חומצות אמינו ושהוא מתחיל בשתי לאוצינים: LL-37 [1].
בתוך הנויטרופילים, הפפטיד מאוחסן כמבשר הלא פעיל hCAP18. הוא נחתך ומשתחרר רק אחרי שהתא פולט את הגרגירים שלו, בעזרת אנזים בשם פרוטאינאז 3 [2]. LL-37 מיוצר גם בתאי האפיתל של העור, המעי, דרכי הנשימה והאשכים, ובכמה סוגים של תאי דם לבנים [3].
איך זה עובד: פורץ ממברנות שגם שולח הודעות
LL-37 מתקפל לסליל עם צד אחד טעון חיובית וצד אחר שאוהב שומן [3]. לממברנות של חיידקים יש מטען שלילי חזק, ולכן הפפטיד נמשך אליהן ואז משבש אותן. זה נותן לו פעילות רחבה נגד מיקרובים רבים [3].
אפשר לדמיין מגנט שמחובר ללום. המטען מושך את LL-37 אל פני השטח של החיידק, והסליל פורץ את הממברנה. לממברנות של תאים אנושיים יש פחות מטען שלילי, וזה נותן מידה מסוימת של בררנות [3], אבל LL-37 יכול להיות רעיל גם לתאים אנושיים [2].
ההרג הוא רק חלק מהעבודה. LL-37 מושך תאי חיסון לאזורי זיהום ולפצעים, מנטרל אנדוטוקסין חיידקי (LPS) ומקדם סגירה של פצעים [3].
הקשר לוויטמין D
בפרומוטור של הגן CAMP יש אלמנט תגובה לוויטמין D, ולכן הצורה הפעילה של ויטמין D מדליקה את הגן בעוצמה בתאי חיסון, בתאי מח עצם ובשורות תאים של עור ושל מעי גס [6]. האלמנט הזה יושב בתוך קטע DNA שקיים רק בפרימטים; לעכברים, לחולדות ולכלבים אין אותו [6]. זו אחת הסיבות שמחקרים בעכברים אומרים מעט על ויטמין D וקתלצידין בבני אדם.
ב-2006 קשר מחקר שפורסם ב-Science את הסיפור הזה לשחפת. הפעלה של חיישנים חיסוניים על מקרופאגים אנושיים העלתה אצלם את הקולטן לוויטמין D ואת האנזים שמפעיל ויטמין D, גרמה לייצור קתלצידין ועזרה להרוג את Mycobacterium tuberculosis [7]. נסיוב מאנשים עם רמות נמוכות של ויטמין D תמך בתגובה הזו בצורה חלשה [7].
מה המחקר מראה
ריפוי פצעים
בעור אנושי, הרמות של hCAP18 עולות בחדות אחרי פציעה, מגיעות לשיא אחרי כ-48 שעות, ויורדות בחזרה כשהפצע נסגר [5]. לעומת זאת, בכיבים כרוניים ברגליים הפפטיד נעדר מהאפיתל שבשולי הכיב [5]. בעור אנושי בתרבית, נוגדנים שחוסמים את LL-37 האטו את סגירת הפצע [5].
פסוריאזיס: כשהשומר הופך למצית
בפסוריאזיס, LL-37 הופך את ה-DNA של הגוף עצמו לאות אזעקה, ובכשני שלישים מהמקרים הבינוניים עד הקשים הוא הופך בעצמו למטרה של מערכת החיסון [8,9].
LL-37 מיוצר בעודף בעור פסוריאטי. ב-2007 הראו חוקרים שהוא נקשר לשברי DNA של הגוף עצמו ומוביל אותם לתוך תאים דנדריטיים פלזמוציטואידיים, שטועים בהם כ-DNA של נגיף ומשחררים אינטרפרון [8]. ב-2014 מצא צוות, שכלל חלק מאותם חוקרים, שבכשני שלישים מהמטופלים עם פסוריאזיס רובדית (plaque) בינונית עד קשה יש תאי T שמזהים במיוחד את LL-37, ושהנוכחות שלהם עקבה אחרי פעילות המחלה [9].
רוזציאה
אצל אנשים עם רוזציאה יש רמות גבוהות במיוחד של קתלצידין בעור הפנים, והוא נחתך לשברים חריגים בידי פרוטאז עורי פעיל מדי [10]. הזרקה של שברים כאלה, מהסוג שנמצא ברוזציאה, לעור של עכברים גרמה לדלקת, ועכברים בלי הגן לקתלצידין היו מוגנים [10].
ניסויים קליניים ב-LL-37 במריחה
| ניסוי | מטופלים | מתכונת | התוצאה העיקרית |
|---|---|---|---|
| כיבים ורידיים ברגליים, ראשון בבני אדם (2014) [11] | 34 | אקראי, כפול-סמיות, 4 שבועות, שלושה ריכוזים מול פלצבו | ריפוי מהיר יותר בריכוז הנמוך, מגמה בריכוז האמצעי, ללא תועלת בריכוז הגבוה; ללא חששות בטיחות |
| HEAL LL-37, כיבים ורידיים ברגליים, שלב 2b (2021) [12] | 148 | אקראי, כפול-סמיות, שני ריכוזים מול פלצבו, עם חבישת לחץ | ללא שיפור מובהק בסך הכול; תועלת בכיבים גדולים בניתוח בדיעבד |
| כיבים בכף רגל סוכרתית (2023) [13] | 25 | אקראי, כפול-סמיות, 4 שבועות מול קרם פלצבו | רקמת גרנולציה טובה יותר; ללא הבדל מובהק בשטח הפצע |
בניסוי הראשון, קצב הריפוי בזרוע של 0.5 mg/mL היה בערך פי שישה מזה של הפלצבו, אבל הזרוע של 3.2 mg/mL לא הייתה טובה יותר מפלצבו [11]. הניסוי הגדול יותר, שלב 2b, נוהל בידי החברה המפתחת Promore Pharma, שקוראת לתרופה ropocamptide, והוא לא אישר תועלת בכלל המטופלים [12]. הממצא החיובי שלו בכיבים בשטח של 10 cm² לפחות הגיע מניתוח שתוכנן בדיעבד, וצריך ניסוי חדש כדי לבדוק אותו [12].
מה עוד לא ידוע
האם הוא משפר ריפוי פצעים בבני אדם. הניסוי הגדול ביותר לא עמד במדד התוצאה העיקרי שלו [12]. התוצאה בכף רגל סוכרתית נשענת על 25 מטופלים ועל מדד עקיף [13].
למה ריכוזים נמוכים עבדו טוב יותר. בניסוי הראשון ההשפעה נעלמה בריכוז הגבוה ביותר [11], ואין לזה הסבר.
האם יותר זה טוב יותר, או גרוע יותר. אותו פפטיד שאולי עוזר לפצעים מזין דלקת בפסוריאזיס וברוזציאה [8-10]. איך LL-37 נוסף מתנהג אצל אנשים עם המצבים האלה, לא נבדק.
בטיחות מעבר לעור. הניסויים בבני אדם השתמשו רק במריחה [11-13]. ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי) מציין שמחקרים פרה-קליניים מרמזים ש-LL-37 עלול לקדם גידולים ברקמות מסוימות ולפגוע ברבייה של זכרים [14].
מעמד רגולטורי
- אישור: LL-37 לא אושר כתרופה בשום מקום. נכון לדוח של ניסוי שלב 2b מ-2021, Promore Pharma פיתחה אותו לכיבים ברגליים בשם ropocamptide [12].
- FDA, 2023: ה-FDA הכניס את "cathelicidin LL-37" לקטגוריה 2 ב-29 בספטמבר 2023, בנימוק של סיכון לתגובה חיסונית, בעיות של מזהמים ושל אפיון, מידע בטיחותי לא מספק ואותות פרה-קליניים לקידום גידולים ולנזק לרבייה [14].
- FDA, 2026: אחרי שההצעה נמשכה, LL-37 הועבר עד אפריל 2026 לרשימת החומרים שההצעה לגביהם נמשכה ("nominated but withdrawn") [14].
- WADA: LL-37 לא מופיע בשמו ברשימת החומרים האסורים של WADA (הסוכנות העולמית למניעת סימום), אבל סוכנויות למניעת סימום מתייחסות לפפטידים שלא אושרו כחלק מקבוצה S0 [15].
במעבדה: טיפול ואחסון
LL-37 מגיע כאבקה מיובשת בהקפאה (ליופיליזציה). הנוהג הרגיל לפפטידים למחקר חל גם כאן: מינוס 20 מעלות צלזיוס לאחסון ארוך טווח, בין 2 ל-8 מעלות לתקופות קצרות, והגנה מאור ומלחות. תמיסות אחרי שחזור נשמרות בדרך כלל בקירור, משמשות בתוך זמן קצר ולא עוברות הקפאה והפשרה שוב ושוב. עם 37 חומצות אמינו, זה פפטיד ארוך לסינתזה כימית, וה-FDA מונה מזהמים ואפיון כחששות ספציפיים [14]. לכן תעודת האנליזה (COA) צריכה לאשר זהות בספקטרומטריית מסות (כ-4,493 Da) וטוהר ב-HPLC.
שאלות נפוצות
מה זה LL-37?
האם ויטמין D מעלה את LL-37?
האם יש קשר בין LL-37 לפסוריאזיס ולרוזציאה?
האם LL-37 נבדק בבני אדם?
איך Synthos מספקת את LL-37
כל אצווה של LL-37 ב-Synthos נבדקת במעבדה חיצונית ובלתי תלויה, ותעודת האנליזה של האצווה מגיעה עם ההזמנה. אפשר לבקש לראות אותה מהנציג לפני שמשלמים.
להמשך קריאה באתרים אחרים
כתבות והסברים מכלי תקשורת וגופי מחקר אחרים, שבחרנו ובדקנו.
- US FDA · אפריל 2026Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks ↗רשימת ה-FDA של חומרים שמעוררים חששות בטיחות ברקיחה, כולל ההערות שלה על cathelicidin LL-37.
- Medsafe (New Zealand) · יוני 2025Classification of Unscheduled Peptides: Submission to the Medicines Classification Committee ↗הרגולטור של ניו זילנד ממליץ לסווג פפטידים אנטי-מיקרוביאליים כמו LL-37 כתרופות מרשם.
- Nature (News & Views) · אוקטובר 2007Skin deep but complex ↗הסבר על התגלית ש-LL-37 גורם לתאי חיסון בפסוריאזיס לטעות ב-DNA של הגוף עצמו כאילו היה איום.
- Nature Medicine (News & Views) · אוגוסט 2007Rosacea: skin innate immunity gone awry? ↗פרשנות על הממצא שעיבוד חריג של קתלצידין מניע את דלקת העור ברוזציאה.
מקורות
- Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, Bergman T, Olsson B, Salcedo R. The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. Eur J Biochem. 1996;238(2):325-332. PubMed
- Sørensen OE, Follin P, Johnsen AH, et al. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. 2001;97(12):3951-3959. PubMed
- Dürr UH, Sudheendra US, Ramamoorthy A. LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides. Biochim Biophys Acta. 2006;1758(9):1408-1425. PubMed
- Pütsep K, Carlsson G, Boman HG, Andersson M. Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet. 2002;360(9340):1144-1149. PubMed
- Heilborn JD, Nilsson MF, Kratz G, et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J Invest Dermatol. 2003;120(3):379-389. PubMed
- Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005;19(9):1067-1077. PubMed
- Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006;311(5768):1770-1773. PubMed
- Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007;449(7162):564-569. PubMed
- Lande R, Botti E, Jandus C, et al. The antimicrobial peptide LL37 is a T-cell autoantigen in psoriasis. Nat Commun. 2014;5:5621. PubMed
- Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13(8):975-980. PubMed
- Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, Whately-Smith C, Rollman O. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613-621. PubMed
- Mahlapuu M, Sidorowicz A, Mikosinski J, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938-950. PubMed
- Miranda E, Bramono K, Yunir E, et al. Efficacy of LL-37 cream in enhancing healing of diabetic foot ulcer: a randomized double-blind controlled trial. Arch Dermatol Res. 2023;315(9):2623-2633. PubMed
- US Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. Content current as of 22 April 2026 (earlier versions list cathelicidin LL-37 as added to Category 2 on 29 September 2023). FDA
- Sport Integrity Canada. Reminder: non-approved peptides included on the Prohibited List. 27 April 2026. Sport Integrity Canada
המאמר מסכם מחקרים שפורסמו, לצורכי לימוד והקשר מעבדתי. הוא אינו ייעוץ רפואי. מוצרי Synthos נמכרים למחקר מעבדתי בלבד ואינם מאושרים לשימוש בבני אדם.